A narrativa acompanha Kara Zor-El (Milly Alcock), que está lutando com sua identidade e festejando em planetas onde sóis vermelhos a deixam sem poderes. Sua jornada muda drasticamente quando um adversário implacável chamado Krem das Colinas Amarelas (Matthias Schoenaerts) envenena seu cão de estimação, Krypto, deixando-o com apenas três dias de vida a menos que consigam o antídoto.

Juntando-se a uma companheira improvável — uma garota de 13 anos chamada Ruthye (Eve Ridley), que busca vingar o massacre de sua família —, Kara embarca em uma corrida desesperada contra o tempo através da galáxia. “Quando um adversário inesperado e implacável ataca perto demais de casa, Kara Zor-El, também conhecida como Supergirl, une forças com relutância a uma companheira improvável em uma jornada épica e interestelar de vingança e justiça”.

Ao longo do caminho, elas se envolvem em uma trama maior e sombria que envolve o tráfico de mulheres e jovens meninas pela gangue de Krem, e cruzam o caminho com o caótico mercenário alienígena Lobo (Jason Momoa) (Children and Media Australia). Em última análise, o filme serve como uma jornada de perda e autodescoberta, explorando a história trágica de Kara em Krypton antes de sua destruição (Children and Media Australia), e conclui com um confronto final decisivo onde Kara deve ensinar a Ruthye que buscar vingança apenas trará um fardo pesado para sua consciência.